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人参皂苷Rg3毒理试验——动物长期毒性试验(一)-人参皂苷rg3研究中心

试验企业:浙江医学科学院省部级试验动物与安全系数科学研究重点实验室。   试验责任人:钱蓓丽、宣尧仙。   试验者:宣尧仙、陈国灿、何玲媛等。   初始材料储存地址:浙江医学科学院省部级试验动物与安全系数科学研究重点实验室。   一、引言   大鼠持续三个月灌胃给与人参皂甙Rg3高剂量30mg/kg/d (180mg/m2/d)和低剂量3mg/kg/d (18mg/m2/d)[各自等同于动物合理剂量3mg/kg (9mg/m2)的 20和2倍],自始至终未观查到动物个人行为主题活动、饮食搭配、休重提高、排便和毛皮颜色状况等外型临床症状有一切出现异常;给药组大鼠进食量和每天喝水量高过对照组,高剂量组男性大鼠从试验第5周起,休重提高比对照组快,但三组大鼠的休重提高并无显著差别(P>0.05;给药组大鼠的血常规检查和各类血夜生化指标测量与对照组无显著差别,均在标准值范畴内。大致尸解,24种内脏器官的外型一切正常,其病理学病理学查验亦末见病理学更改。結果提醒,持续给与人参皂甙Rg3对大鼠无显著毒副作用反映。   二、试验目地   观查持续反复给与人参皂甙Rg3对大鼠所造成的毒副作用反映,最先发生的病症和比较严重水平,毒副作用反映的靶器官以及修复和发展趋势状况,明确不含毒性反映剂量,为拟订人买安全性剂量给予根据。   三、受试药品   人参皂甙Rg3,白色粉末,特性平稳(室内温度储存);成分96.0%,生产批号为950510;由大连市天富科技发展有限责任公司纯天然药物研究所研发给予。   四、试验动物   1.来源于   SD品种大鼠,6周龄上下,休重65~80克,60只,每一组20只,雌和雄参半。由浙江试验动物管理中心给予,动物品质合格证书为浙试验动物品质准字(94)006号。   2.喂养标准   按《大鼠的喂养管理流程SOP/GTX/207》开展。喂养于清理级动物屋内,家用中央空调自然通风15次/h,溫度18~22℃,空气湿度50~70%,当然阳光照射。大鼠雌和雄分笼喂养,每笼5只,精饲料为全票价营养成分颗粒料,烤制杀菌,由浙江试验动物管理中心供货。饮用水为大城市自来水过滤杀菌,饮用水瓶给排水。精饲料和饮用水随意摄入。动物试验标准合格证书为浙试验动物设备标准准字(94)202号。   五、试验方式   依照“药物毒理科学研究具体指导标准”中“大鼠长期性毒副作用试验”规定及GLP标准开展试验。因本产品毒副作用较低,小白鼠内服较大承受量>5g/kg(15g/m2),故本试验受试药品只设多少二个剂量组。按“大鼠辨别与序号SOP/GTX/210”对60只大鼠开展序号,雄为合数,雌为双数,按休重任意号分成高、低剂量给药组和对照组三个组,每一组20只,雄雌各10只,每组均值休重无明显差别。人参皂甙Rg3高剂量30mg/kg/d(180mg/m2/d)和低剂量3mg/kg/d (18mg/m2/d)[各自等同于动物合理剂量3mg/kg(9mg/m2)的20和2倍];对照组喂1%CMC-Na水溶液1m1/100g/d。高、低剂量组均以1%CMC-Na水溶液将人参皂甙Rg3配置成所需浓度值混悬液;按1m1/100g/d灌胃给药(与临床医学拟服药方式一致),每天一次,每星期给药6天、试验周期时间为三个月,每星期测体重一次,并按休重调节给剂量,用等容积不一浓度值水溶液给药。   试验期内,每日早上观察记录表大鼠外型临床症状、个人行为主题活动,排泄物特性等。每星期测体重一次,并纪录每星期进食量和每天喝水量。断药次日和手术恢复期完毕时各开展血常规检查和血夜生化指标测量。大鼠忌食12小时,按《大鼠血液收集程序流程SOP/GTX/218》开展取血。以F-800红细胞检测仪测量血细胞、白细胞计数、血细胞、血红蛋白浓度;血涂片镜检白细胞归类;装片法测凝血时间;血清蛋白以全自动生化仪及匹配检测试剂盒测量AST、ALT、ALP、BUN、CRE、ATP、ALB、GLU、T-BIL和T-CHO。在断药次日,每组处决大鼠12只,剩下动物于手术恢复期(2周)完毕后处决,重装系统尸解和病理学病理学查验。测量心、肝、脾、肺、肾、肾脏、甲状腺囊肿、男性睾丸、孑宫、脑、男性前列腺的净重并测算内脏器官指数。与此同时取肾脏、肝胀、胃、十二指肠、回肠、乙状结肠、脑垂体、男性前列腺、脑、脊神经、肩胛骨、心、脾、肝、肾、肺淋巴结节、膀光、孑宫、子宫卵巢、甲状腺囊肿、胰腺、男性睾丸(连附睾囊肿)和眼睛神经做石蜡切片、HE上色,开展病理学病理学查验。   六、试验結果   1.试验期限内自始至终未观查到服食人参皂甙Rg3的大鼠与对照组大鼠的个人行为主题活动、饮食搭配、排便和毛皮颜色状况等外型临床症状有一切出现异常,无一身亡;大鼠休重随周龄提升而提高,高剂量组男性大鼠从5周起休重提高比对照组多,但三组休重随周龄提高并无显著性差异(见表1)。   三组大鼠的每日均值进食量和每天喝水量随周龄提升而提升,人参皂甙Rg3高剂量组大鼠第5、6、7、8、12周的均值进食量显著高过对照组(P<0.01),第2、7、10、11 周的均值每天喝水量也高过对照组(P<0.05);人参皂甙Rg3低剂量组大鼠第2、3、5、9周每日均值进食量和第周的均值每天喝水量显著高过对照组(P<0.05),见表2。   2.基本血液学研究表明,持续给与人参皂甙Rg3对大鼠的血细胞数、白细胞数、血红蛋白浓度量、血小板计数、白细胞分类和凝血时间均无显著危害,尽管各给药组大鼠血红蛋白浓度量和血细胞数高过对照组(P<0.01,P<0.05),但均在一切正常范畴内(见表3)。   3.人参皂甙Rg3多少剂量组和对照组大鼠血夜生化指标测量结果显示,持续反复给与人参皂甙Rg3三个月对大鼠的血清蛋白ALT、AST、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、CRE、T-CHO均无显著危害,测量值均在一切正常范畴内(见表4)。数据分析,多少剂量组大鼠断药次日的 AST显著小于对照组(P<0.01,P<0.05),而GLU和T-CHO显著高过对照组(P<0.05),停药半个月后这三项指标的测定值三组间无统计差异(P>0.05)。别的生化指标,每组间均无统计分析差别(P>0.05)。   4.每组大鼠断药次日和手术恢复期完毕后处决,开展系统软件尸解,人眼观查各内脏器官,均无血肿、发胀和萎缩等出现异常主要表现。心、肝、肾、脾、肾脏、甲状腺囊肿、男性睾丸、子宫卵巢、孑宫、脑和男性前列腺秤重,测算内脏器官指数(表5)。高剂量组雄大鼠的肺内脏器官指数显著高过对照组(P<0.05),而断药大半个月后,与对照组对比,无显著差别(P<0.01),低剂量组雄大鼠脾的内脏器官指数显著小于对照组(P<0.05),而停药半个月后,给药组肺、脾脏器系数与对照组相比,均无显著差异( P>0.05)。别的内脏器官指数与给药组对比,无显著差别(P>0.05)。   病理学病理学查验結果发觉,人参皂甙Rg,多少剂量组大鼠的心、肝、脾、肾、肺、肾脏、脑垂体、男性前列腺、胰腺、男性睾丸(连附睾囊肿)、子宫卵巢、孑宫、胃、十二指肠、回肠、乙状结肠、肝胀、膀光、淋巴结节、脑、脊神经、肩胛骨(骨和脊髓)、眼睛神经等机构形状构造与对照组大鼠较为无显著差别,未发觉机构委缩、增长、炎症性体细胞侵润及体细胞退行性病变(参照相片)。但给药组和对照组有几个大鼠一部分肝脏细胞胞浆淡染和肝窦空隙轻微扩大血肿、肾脏功能皮层和髓质小毛细血管轻微血肿、肾上腺和髓质小毛细血管轻微血肿、肝脏红髓亦轻微血肿,但小组之间并无明显差别,均因处决时动物挣脱而致。   七、总结   大鼠持续三个月灌服人参皂甙Rg3高剂量30mg/kg/d (180mg/m2/d)和低剂量3mg/kg/d (18mg/m2/d)[各自等同于动物合理剂量3mg/kg(9mg/m2)的20和2倍],自始至终未观查到动物的个人行为主题活动、饮食搭配、排便和毛皮颜色状况等外型临床症状有一切出现异常,休重提高一切正常,无一身亡。给药组大鼠的血液学和血清蛋白生化学指标值查验結果与对照组无显著差别,均在标准值范畴内。病理解剖24种内脏器官的外型一切正常,病理学病理学查验均内未见异常。結果提醒,持续3个月给与人参皂甙Rg3对大鼠未造成显著毒副作用反映。
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